Μια νέα έρευνα εξηγεί γιατί ορισμένοι ασθενείς με σπάνιες ανοσολογικές βλάβες αναπτύσσουν απειλητικές για τη ζωή αλλεργίες από τρόφιμα, υποδεικνύοντας κρίσιμο ρόλο του DOCK8 στην καταστολή των ειδικών για τρόφιμα IgE και την αποφυγή της επέκτασης των Tfh13, σύμφωνα με δημοσίευση στο Journal of Experimental Medicine. Η ανάλυση εστιάζει σε διαφορές ανάμεσα σε ασθενείς με ανεπάρκεια DOCK8 και εκείνους με μεταλλάξεις στο STAT3, και φωτίζει τους μηχανισμούς που οδηγούν σε σοβαρές αλλεργικές αντιδράσεις, όπως σε αντιδράσεις σε φιστίκια, στο πλαίσιο των αλλεργίες τροφίμων DOCK8.
«Μας ενδιαφέρει πραγματικά να κατανοήσουμε γιατί ασθενείς που έχουν μια μετάλλαξη απώλειας λειτουργίας στο γονίδιο DOCK8 εμφανίζουν το λεγόμενο σύνδρομο υπερ- IgE, όπου παράγουν πάρα πολύ IgE, ειδικά έναντι αντιγόνων τροφίμων. Είναι μια πολύ σπάνια μορφή γενετικής τροφικής αλλεργίας», δήλωσε η Stephanie Eisenbarth, επικεφαλής της Αλλεργιολογίας και Ανοσολογίας στο Τμήμα Ιατρικής και κάτοχος της έδρας Roy and Elaine Patterson, η οποία ήταν συν-επικεφαλής συγγραφέας της μελέτης.
«Δεν είναι έτσι που συμβαίνουν οι περισσότερες τροφικές αλλεργίες -είναι μια πολύπλοκη αλληλεπίδραση πολλαπλών παραγόντων κινδύνου και περιβαλλοντικών ερεθισμάτων. Η σκέψη μας ήταν ότι αν κατανοούσαμε πώς η απώλεια της λειτουργίας του DOCK8 ωθεί το ανοσοποιητικό σύστημα προς αυτή την επιβλαβή οδό, ίσως θα μπορούσαμε να κατανοήσουμε πτυχές του πώς συμβαίνουν οι συνήθεις μορφές τροφικής αλλεργίας», ανέφερε η Eisenbarth.
Βασικό μονοπάτι σήμανσης
Οι ερευνητές συνέκριναν κλινικά και ανοσολογικά δείγματα από άτομα με σύνδρομο υπερ-IgE που οφείλεται είτε σε μεταλλάξεις απώλειας λειτουργίας στο DOCK8 είτε σε μεταλλάξεις με αρνητική δράση στο STAT3. Παρά το ότι οι δύο καταστάσεις ανήκουν στην ίδια διάγνωση, μόνο οι ασθενείς με ανεπάρκεια DOCK8 παρουσίαζαν σταθερά υψηλά επίπεδα ειδικών για τρόφιμα IgE και συχνά κλινικά σημαντικές τροφικές αντιδράσεις.
Η ομάδα βρήκε ότι το DOCK8 υποστηρίζει την ενεργοποίηση του STAT3, ο οποίος με τη σειρά του αναστέλλει τον παράγοντα GATA3 που ευνοεί την εμφάνιση των Tfh13. Όταν η λειτουργία του DOCK8 λείπει, η δραστηριότητα του STAT3 εξασθενεί, επιτρέποντας την αύξηση των κυττάρων με GATA3 και των Tfh13, ένα μονοπάτι που συνδέεται με την παραγωγή ειδικών IgE έναντι τροφίμων.
Πειράματα σε μοντέλα ζωής
Για να επιβεβαιώσουν αυτές τις διαφορές, οι ερευνητές δημιούργησαν ποντίκια με επιλεκτική έλλειψη είτε του DOCK8 είτε του STAT3 στα Τ κύτταρα. Όταν τα ζώα εκτέθηκαν από του στόματος σε φιστίκια μαζί με ένα ανοσοενισχυτικό (επικουρικό), και οι δύο ομάδες ανέπτυξαν υψηλά επίπεδα ειδικού για φιστίκια IgE και κύτταρα Tfh13.
Ωστόσο, κατά την από του στόματος έκθεση χωρίς επικουρικό —σχέδιο που μοιάζει περισσότερο με την καθημερινή επαφή των ανθρώπων με αλλεργιογόνα τροφίμων— τα δύο μοντέλα συσχετίστηκαν διαφορετικά: τα ποντίκια με έλλειψη DOCK8 στα Τ κύτταρα ανέπτυξαν ισχυρές αποκρίσεις ειδικού IgE για τα φιστίκια και άφθονες Tfh13, ενώ τα ποντίκια χωρίς STAT3 δεν παρουσίασαν την ίδια αντίδραση.
Ρόλος των ρυθμιστικών Τ
Η κρίσιμη διαφορά αναδείχθηκε στα ρυθμιστικά Τ κύτταρα: τα ποντίκια με ανεπάρκεια DOCK8 εμφάνισαν μειωμένα επίπεδα Foxp3+ ρυθμιστικών Τ (Tregs), ενώ τα μοντέλα με έλλειψη STAT3 διατήρησαν φυσιολογικά αυτά τα κύτταρα. Όταν οι επιστήμονες εξασθένησαν πειραματικά τα Tregs στα ποντίκια με έλλειψη STAT3, τότε εμφανίστηκαν Tfh13 ακόμη και χωρίς επικουρικό, μιμούμενα το φαινόμενο της ανεπάρκειας DOCK8.
Τα αποτελέσματα υποστηρίζουν ότι δύο συνέργειες ανοσολογικής δυσλειτουργίας δημιουργούν το υπόβαθρο για σοβαρές τροφικές αλλεργίες: η απώλεια της σηματοδότησης DOCK8–STAT3, που αφαιρεί περιορισμούς στα Tfh13, και η εξασθένηση της λειτουργίας των Treg, που αφαιρεί τους προστατευτικούς μηχανισμούς ανοχής. Επειδή η ανεπάρκεια DOCK8 επηρεάζει και τις δύο οδούς, οι ασθενείς με αυτή τη μετάλλαξη έχουν σαφώς μεγαλύτερο κίνδυνο για απειλητικές τροφικές αντιδράσεις σε σύγκριση με όσους φέρουν μόνον μεταλλάξεις στο STAT3.
Κλινικές συνέπειες και επόμενα βήματα
Η μελέτη προσφέρει σαφή μονοπάτια στόχευσης για μελλοντικές θεραπείες που θα μπορούσαν να επαναφέρουν την ισορροπία μεταξύ Tfh13 και Treg, μειώνοντας τον κίνδυνο επικίνδυνων αντιδράσεων σε ασθενείς με γενετικές ανεπάρκειες όπως η ανεπάρκεια DOCK8. Οι συγγραφείς ελπίζουν ότι η κατανόηση του πώς ακριβώς η απώλεια του DOCK8 ωθεί το ανοσοποιητικό προς αυτή την επιβλαβή οδό θα βοηθήσει στην ανάπτυξη στοχευμένων στρατηγικών για τις κοινές και τις σπανιότερες μορφές τροφικών αλλεργιών.
